Anormal İnsan Hemoglobinleri

Erişkin sağlıklı bir insanda %95-97 oranında bulunan Hemoglobin A₁ molekülü her birine hem bağlanmış iki alfa, iki de beta (HbA₁; a₂b₂) globin zincirinden meydana gelen tetramer yapıda bir metaloproteindir. Genetik hastalıklar içinde önemli bir yere sahip olan hemoglobinopatiler pek çok ülkede önemli bir sağlık sorunu olarak bilinmektedir.

Hemoglobinin yapısında bulunan globin zincirlerinin yapılarındaki aminoasit değşikliği ile karakterize olaylara anormal hemoglobinler veya Hb varyantları denilmektedir. Bu değişim pek çoğunun fonksiyonu değiştirmediği gibi klinik bir semptom da göstermemektedir. Bazı anormal hemoglobinler ise yapısal özelliklerine bağlı olarak polimerleşme (HbS), kristalleşme (HbC) veya dayanıksız olmaları nedeniyle hemolitik anemiye neden olurlar. Oksijen affinitesinde artış gösteren anormal hemoglobinler eritropoezi artırırken, affinitede azalmaya neden olanlar ise siyanoz ile kendini gösterir. Bazı hemoglobin varyantları da talasemik fenotip göstermektedirler.

Anormal hemoglobinler fonksiyonel karakterlerine ya da yapsal anormalliklerine göre sınıflandırılabilirler. Yapısal özelliklerine göre bir veya iki aminoasit değişimi, aminoasit eklenmesi veya çıkarılması yada iki farklı polipeptidin birleşmesiyle meydana gelen hibrit zincirler (füzyon hemoglobin) şeklindedir. Çeşitli hemoglobin moleküllerinin yapısında yer alan zincirler ve bunlar üzerinde meydana gelen değişiklikler aşağıda gösterilmiştir. 1990 yılı verilerine göre toplam 481 hemoglobin varyantı saptanmıştır (Tablo 20). Uluslararası hemoglobin danışma merkezinin 1998 yılı raporunda total anormal hemoglobin varyant sayısının 750'ye ulaştığı rapor edilmişti.

Tablo 20: Anormal hemoglobinlerin yapısında yer alan α, β, δ ve g globin varyantları

________________________________________________________________________      

Bozukluk               Toplam       α zinciri           β zinciri           δ zinciri     g zinciri

 _________________________________________________________________________               

Bir a.a.değişimi       439            137                       242                          17            43

İki a.a. değişimi            7             0                          7                               0              0

Delesyon                14              1                            13                            0                             0

Uzamış zincir           12              6                           6                            0               0

Hibrit zincirler            9            0                             9                              8                 0

Toplam                   481          144                         277                          25             44

_________________________________________________________________________              

Bunlardan 217 tanesi alfa, 362 beta, 70 gama, 32 delta, 19 iki amino asit değişimi aynı zincirde, 10 hibrid zincir, 13 uzamış zincir ve 27 tanesinde delesyon, insertion veya delesyon/insertion’un birlikte bulunduğu gösterilmiştir. İnternet ile iletişimin başladığı günden bu yana anormal hemoglobin ve talasemiler konusunda hizmet veren globin gene server’ da (http://globin.cse.psu.edu) yayınlanan varyantların sayısı 909’a ulaşmıştır.

Anormal hemoglobinlerin dünyadaki dağılımı coğrafi bölgelere ve etnik gruplara göre değişmektedir. Milyonlarca insanın etkilendiği anormal hemoglobinlerden en yaygın olanları S, C, D-Pencap ve E'dir. Sık görülen HbS'nin Afrika kıtasındaki bazı yörelerde dağılımı %40-50 civarındadır. Sık gözlenen bu dört anormal hemoglobin ile alfa ve beta talaseminin dünyadaki dağılımı harita üzerinde gösterilmiştir (şekil 12).

HbC, ise Afrikanın batısında görülmektedir. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki siyah ırkta ise %3 oranında  gözlenmiştir. HbE güneydoğu Asyada yaygın olarak görülmektedir. Tayland'ın bazı yörelerinde HbE oranı %45'e kadar çıkmaktadır. HbD-Punjab, Hindistan'da %2 oranında bulunurken İran, Amerikalı siyahlar ve beyaz ırkta da nadiren gözlenmiştir.

Hb S (b6 Glu®Val) dünyada birinci sıklıkla gözlenen ve ilk belirlenen anormal hemoglobin varyantı olup klinik açıdan oldukça önemlidir. Karakteristik bir coğrafi dağılım gösteren varyant en sık Afrika’da ve bu kıtadan göç eden siyahların yaşadığı ülkelerde, daha az sıklıkla Akdeniz Ülkeleri, Suudi Arabistan ve Hindistan’ın bazı bölgelerinde gözlenir.

Orak hücre anemisine neden olan Hemoglobin S (HbS) molekülü beta globin zincirindeki bir aminoasit değişimi sonucu meydana gelmektedir. Bu da beta globin geninin 6. kodonundaki A®T dönüşümü ile glutamik asit yerine valin (GAG®GTG) geçmektedir. Bu aminoasit değişikliği ile oluşan Hemoglobin S (HbS)’in deoksijene durumda çözünürlüğü azalarak eritrositler içinde çökelmesi sonucu oraklaşma meydana gelmektedir. Bu mutsyonun homozigot olduğu bireylerde orak hücre hastalığı (HbSS) ortaya çıkar. Bulgular yaşamın altıncı ayından sonra ortaya çıkmaktadır. Hastalarda orta derecede normositik, normokromik anemi vardır. Ortalama Hb konsantrasyonu 7.5g/dl olup, kan yaymalarında değişik sayıda orak formlar, ovalositler ve çok sayıda hedef hücre gözlenir.Bu hastalığı taşıyanlar asemptomatik olup A®T mutasyonu için heterozigot (HbAS) olarak bilinmektedir. Taşıyıcılar hemoglobin elektroforezi ile kolayca teşhis edilmektedir. Orak hücre taşıyıcılığında HbA ve HbS birlikte bulunur. Ancak HbA oranı her zaman HbS’ den fazladır. Taşıyıcılarda klinik veya hemotolojik herhangi bir bulgu yoktur. Bu hastalık resesif olarak seyretmekte olup, 11 no’lu kromozomun kısa kolu üzerinde yer alan beta (b) globin gen mutasyonları sonucu meydana gelmektedir.

HbE (b26: Glu®Lys), Dünyada ikinci sıklıkla görülen hemoglobin varyantıdır. Yeryüzünde yaklaşık 1 milyon homozigot ve 30 milyon heterezigot olgu bulunmakta ve bu olguların %80’ni Güneydoğu Asya’da yaşamaktadır.Tayland’ın bazı yörelerinde bu oran %45’e kadar çıkmaktadır. HbE talasemik olup  diğer hemoglobin varyantlarından farklı olarak kırmızı kan hücrelerinde mikrositoz ve hipokromi gözlenir. Elektroforezde (pH 8.6) mobilitesi HbC’ye çok benzer olup kesin ayırım asit pH’da agar jel elektroforezi, HPLC ve mutasyon analizleri ile yapılmaktadır. Heterezigot olgular sessizdir. Klinik olarak mikrositoz (MCV, 65 fl) ayrıca hafif eritrositoz gözlenir. Hb elektroforezinde %20-35 HbE bulunur. Homozigot olgularda ise belirgin  mikrositoz (MCV, 55-65 fl) ve morfolojik değişimler vardır. Ancak anemi hafif olarak seyreder. 

HbC (b6: Glu®Lys) Dünyada üçüncü sıklıkla gözlenen Hb varyantı olup, b zincirinin altıncı pozisyonunda glutamik asit yerine lizin geçmiştir. Batı Afrika kıyılarında taşıyıcılık oranı %25 civarındadır. Amerika birleşik devletleri’ndeki siyah ırkta %3 oranında gözlenmiştir. HbC, elektroforetik tekniklerde HbA₂ ile aynı mobiliteye sahip olması nedeniyle ayrılamaz. Tam olarak ayırım kolon kromatografisi ve HPLC ile yapılır.

HbD (b121 Glu®Gln): HbD- Los Angeles ve HbD- Punjap olarakta adlandırılır. Hindistan da Punjap Sih’lerinde %2-3 oranında görülürken İran, Amerikalı siyahlar ve beyaz ırkta da nadiren gözlenir. Türkiyede yapılan çalışmalarda bu oran %0.2 olarak bulunmuştur. pH 8.6’da elektrofretik mobilitesi HbS ile aynı olarak bulunmuştur. HbS’ den  ayırımı oraklaşma testi, asit pH’da  yapılan agar jel elektroforezi, HPLC ve mutasyon analizleri ile yapılır. Taşıyıcılarda klinik, hematolojik yada fizyolojik herhangi bir anomali gözlenmez. Homozigot olgularda ise orta derecede hemolitik anemi ve dalak büyümesi vardır. HbF ve HbA₂ düzeyleri normaldir.

Hb O Arab: b zincirinin 121. kodonunda Glutamik asit yerine Lizin gelmesi ile oluşan Hb O Arab; Amerikan zencileri, Araplar, Sudanlılar, Bulgarlar gibi farklı etnik gruplarda ve Türk halkı ile Kıbrıs Türklerinde bildirilmiştir.

Ülkemizin güneyinde yer alan Çukurova bölgesinde (Antakya, Adana ve İçel) orak hücre anemisi taşıyıcı (HbAS) sıklığı %8.2 olarak tespit edilmiştir. HbS taşıyıcı oranı bazı köy ve kasabalarada %44’e kadar ulaşmaktadır.  Taşıyıcıların evlenmesi sonucu orak hücre anemili (HbSS) hasta çocuklar doğmaktadır. Bu güne kadar kesin tedavisi bulunamayan bu hastalık doğum öncesi teşhis ile önlenmektedir. Orak hücre anemisi ve taşıyıcıları elektroforez ile belirlendikten sonra taşıyıcıların evlenmesi durumunda gebeliğin 10-12. haftasında DNA analizi ile prenatal tanı yapılarak hasta (HbSS) fetuslar termine edilmektedir.

Talasemik özelliğe sahip olan HbE ise ülkemizde sık görülen diğer anormal hemoglobindir. Anormal hemoglobinlerden HbD ülkemizde ender olarak görülürken, HbC ise birkaç vakada tespit edilmiştir. Türkiyede tespit edilen diğer anormal hemoglobinler talasemili vakaların incelenmesi veya toplum taraması sonucu belirlenmiştir.

Anormal hemoglobin varyantlarından 33 tanesi ülkemizde gözlenmiş olup bunlardan 7 tanesi ilk olarak Türklerde gösterilmiştir (tablo 21). İlk kez Türk toplumunda belirlenmiş anormal hemoglobin varyantlarına bulunduğu yer veya hastanın yaşadığı böldenin adı verilmiştir. Diğer ülkelerde 1998 yılına kadar belirlenen anormal hemoglobin varyantları alfabetik olarak kitabın sonunda verilmiştir.

Tablo 21.Türkiye’nin değişik bölgelerinde belirlenen anormal Hemoglobinler