HbH Hastalığı

Gen haritalaması ile HbH hastaları incelendiği zaman bir allelin ağır (--), diğer allelin ise sessiz alfa talasemi mutasyonunu (-α ) birlikte taşıdığı (--/-α) tespit edilmiştir. İki ağır taşıyıcının evlenmesi sonucu alfa tal-1 mutasyonlarının değişik kombinasyonları veya homozigot şekilleri (genotipi --/--) için yaşam mümkün değildir. Bu vakalar doğmadan önce veya doğumdan hemen sonra (hidrops fetalis) kaybedilir. Bu vakalar incelendiği zaman Hb elektroforezinde Hb Bart’s (g₄) gözlenmektedir.

Türkiyede görülen alfa gen delesyonları şekil 16’de gösterilmiştir. Alfa-tal-1 ve alfa-tal-2 mutasyonlarını birlikte bulunduran (genotipi --/-α olan) vakalarda HbH (b₄) hastalığı meydana gelmektedir. Derin bir anemiye sahip olan HbH hastaları genellikle tranfüzyona gereksinim duymazlar. Ancak bir enfeksiyon veya diğer nedenlerle birlikte olduğu durumlarda kan almaları gerekebilir.

Alfa 1 ve alfa 2 globin genleri üzerinde meydana gelen nükleotid değişimlerinin (nokta mutasyonu) nondelesyonel alfa talasemiye neden (αα/α^Tα  veya  αα/αα^T) olduğu ve sessiz alfa talasemiler gibi seyrettiği bilinmektedir. Şekil 16 da alfa 1 globin geni üst satırda ona homolog olan alfa 2 globin geni ise ikinci satırda gösterilmiştir.  Kodlayan diziler büyük harfle diğerleri ise küçük harflerle gösterilmiştir.

Şekil 16 Türkiyede görülen farklı alfa globin gen delesyonları

Nondelesyonel alfa talasemiye neden olan toplam 44 mutasyonun 34’ü alfa 2 ve 10 tanesi alfa 1 globin geni üzerinde bulunmuştur. Bu mutasyonlardan dayanıksız anormal hemoglobin sentezine neden olanlar tablo 17 de, mRNA işlemini etkileyen nokta mutasyonları ise tablo 18 de gösterilmistir.

Tablo 17: Unstable Hemoglobinler kısalmış a globin zincirleri

Tablo 18: mRNA işlenmesini etkileyen mutasyonlar

HbH’lı bazı vakaların gen haritalaması ile ağır taşıyıcı (--/αα) olarak teşhis edilmesi üzerine diğer alleldeki alfa genlerinin dizileri incelenmiştir. Vakaların çoğunda alfa 2 geni üzerinde (--/α^Tα) bir kısmında ise alfa 1 geninde (--/αα^T) nokta mutasyonuna rastlanmıştır. Alfa 1 veya alfa 2 geni üzerindeki nokta mutasyonları ile ağır taşıyıcıların kombinasyonu (--/α^Tα veya --/αα^T) sonucu  meydana gelen HbH'lı vakalar yayınlanmıştır. Ayrıca Poly A mutasyonunun homozigot olduğu durumlarda HbH hastalığı  meydana gelmektedir.       Nondelesyonel alfa talasemi mutasyonlarının dünyadaki dağılımı da ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir. Bunlardan poli A kuyruğu üzerinde bulunan (PA1: AATAAA®AATGAA ve PA2: AATAAA®AATAAG) iki farklı mutasyon ile IVS1'in donör kısmındaki 5 nükleotidlik delesyon (-5 nt: -TGAGG) Akdeniz ülkelerinde sıklıkla görülmektedir. Alfa 2 geninin terminasyon kodonu üzerinde bulunan bazı mutasyonlar ise Uzakdoğu Asya Ülkelerinde yaygın olarak gösterilmiştir. Alfa 1 globin geni üzerinde bulunan başlatıcı kodon mutasyonu ATG®GTG, çerçeve kayması veya amino asit değişimi ile meydana gelen dayanıksız Hb varyanlarının alfa talasemiye neden olduğu tespit edilmiştir.

Alfa talasemi taşıyıcıları ve bunların kombinasyonları sonucu meydana gelen HbH’lı vakaların hematolojik verileri tablo 19’da gösterilmiştir. Alfa talasemi taşıyıcılarılarından A.E. –3.7 kb, M.B. –20.5 kb S.P. ise bu iki mutasyonu birlikte taşıyan HbH hastasını (--/-α göstermektedir. M.Ş. –17.4 kb, Ş.H. ise 5nt delesyonu taşımakta olup Z.H. da bu iki mutasyonu birlikte taşımaktadır. S.E. ve R.E. PA1 mutasyonlarını taşırken M.S. bu mutasyon için homozigot olup HbH hastalığına neden olmaktadır. 

Tablo 19: Değişik mutasyon taşıyan vakalar ile bazı HbH’lı vakaların hematolojik değerleri

Türkiyede yapılan çalışmalarda alfa talasemi taşıyıcı sıklığı %2 oranında bulunmuştur. Moleküler düzeyde yapılan çalışmalarda ise beş tür delesyon gösterilmiştir. Bunlardan üç tanesi (26.5kb, 20.5kb ve 17.4kb) aynı allel üzerindeki α₂ ve α₁ genlerini içine alan ağır alfa talasemi taşıyıcıları (α-tal-1: --/αα) diğer ikisi (-3.7 kb ve -4.2 kb) ise sadece bir alfa genini içine alan (α-tal-2: -α/αα) sessiz alfa talasemi taşıyıcılılarıdır. Alfa 2 geni üzerindeki nondelesyonel alfa talasemi mutasyonlarından Akdeniz Ülkelerine spesifik olanlar PA1: AATAAA®AATGAA ve PA2: AATAAA®AATAAG ile IVS1'in donör kısmındaki 5 nükleotidlik delesyon (-TGAGG) ülkemizde de görülmüştür. Alfa 1 geni üzerinde (Cod 59 GGC®GAC: Gly®Asp ) bulunan ve G®A değişimi ile meydana gelen dayanıksız Hb Adana varyantı da alfa talasemiye neden olmaktadır. Hb Adana ve Poly A (PA2) mutasyonları ilk kez Türkiye’de HbH hastalarında tanımlanmıştır.

HbH hastalığı beta talasemiye göre daha az görülmektedir. Tranfüzyona bağımlı olmayan dolayısı ile şelasyon tedavisi de gerektirmeyen HbH hastalığının bazı ülkelerde önemli bir sağlık sorunu oluşturmadığı düşüncesi ile tarama ve prenatal tanısı da yapılmamaktadır. Ancak alfa talaseminin yaygın olarak görüldüğü uzakdoğu ülkelerinde HbH hastalığını önlemek ve doğumdan sonra yaşama şansı olmayan dört alfa geni eksik (--/--) hidrops fetalis vakalarını (Hb Bart’s) erken teşhis etmek amacı ile prenatal tanı yapılmaktadır.

    Tedavi masrafları ve işgücü kaybı gibi nedenlerle ülke ekonomisi için büyük bir önem taşımayan HbH hastalığı ile hidrops fetalis’e neden olan vakalar riskli aileler için önemlidir. Hb Bart’s ve HbH’a neden olan alfa gen delesyonları PCR  yöntemi ile tayin edilmektedir. Nondelesyonel alfa talasemi mutasyonları ise allele spesifik PCR veya DNA dizi analizi ile belirlenebilmektedir. Beta talaseminin prenatal tanısının yapıldığı her merkezde bu hastalıklar için de prenatal tanı yapılabilmektedir.

KAYNAKLAR

Baysal E, Huisman THJ: Detection of common deletional α-thalassemia-2 determinants by PCR. Am J Hematol 46:208, 1994.

Bowden DK, Wickers MA, Higgs DR. A PCR based strategy to detect the common severe determinants of  tal. Br J Haematol, 81:104, 1992.

Çürük MA, Dimovski AJ, Baysal E, et all: Hb Adana or α₂59(E8)   Gly-Asp β₂, A severaly unstable α₁-globin variant, observed in     combination with the -(α)20.5 kb deletion in two Turkish patients.Am J Hematol 44: 270, 1993.

Fei YJ, Öner R, Bozkurt G et al: HbH disease caused by a homozygosity for the AATAAA®AATAAG mutation in the polyadenylation site of the α₂-globin gene:Hematological Observation. Acta Haematol 88:82,1992.

Higgs DR, Vickers MA, Wilkie AOM et all: A review of the molecular genetics of the human α-globin gene cluster. Blood 73:1081, 1989.

Kılınç Y, Kümi M, Gürgey A, Altay Ç: Adana bölgesinde doğan     bebeklerde kordon kanı çalışması ile alfa talasemi, G6PD enzim     eksikliği ve HbS sıklığının araştırılması. Doğa Tr Tıp ve Ecz D,   10(2):162, 1986.

Yüregir GT, Aksoy K, Çürük MA, et all: HbH disease in a Turkish  family resulting from the interaction of a deletional α-  thalassemia-1 and a newly discovered poly A mutation. Br J Haematol 80:527, 1992.

Huisman THJ, Carver MFH and Baysal E: A Syllabus of thalassemia mutations. The Sickle Cell Anemia Foundation, Augusta GA, USA 1997

Huisman THJ, Carver MFH and Baysal E: A Supplement to the Hemoglobin and Thalassemia Syllabi. The Sickle Cell Anemia Foundation, Augusta GA, USA 1998