Beta Talasemiler

Beta Talasemi Taşıyıcıları:

Bir beta talasemi alleline sahip olan erişkin (β talasemi minor) klinik olarak sağlıklıdır. Hematolojik karakterleri ise hipokromik, mikrositik kırmızı hücreler ve bazofilik noktalanmadır. Bazı erişkinler hafif anemiye sahip olabilirler. Erişkin bir kişide Hb miktarı 10-11 gr/dL kadardır. Beta talasemi heterozigotun bir önemli özelliği de HbA₂ seviyesinin normale göre yaklaşık iki kat (%5) yükselmesidir. Vakaların yarısında HbF %1-5 arasındadır. Biyosentetik çalışmalar α/β globin sentez oranının 1.5-2.0 arasında olduğunu göstermektedir.

Beta Talasemi Major:

İki b^o alleli taşıyan homozigot veya çift heterozigot vakalarda, beta globin zinciri hiç sentezlenemiyorsa bunlara talasemi major denir. Beta talasemi majorlu bebek doğduğunda normaldir, fakat altı aydan sonra bir yıla kadar derin anemi gelişmektedir. Anemiye ek olarak kırmızı hücrelerde hipokromi, mikrositoz, anizositoz, poikilositoz, bazofilik noktalanma ve periferal kanda çekirdekli hücreler gözlenmektedir. Ayrıca hepatosplenomegali, büyüme geriliği, iskelet bozuklukları beta talasemi homozigotların en iyi bilinen özelliklerindendir. Transfüzyona bağımlı olan hastaların diğer bir yönü de organizmada fazla demir birikimidir. Gelişmiş ülkelerde son yıllarda başlayan fazla transfüzyon ve şelasyon tedavisi ile fazla demirin atılması hastaları rahatlatarak daha uzun süre yaşamalarını mümkün hale getirmiştir.

Beta Talasemi İntermedia:

Beta talasemi intermedia sendromları, talasemi taşıyıcıları ile talasemi major (b^o  homozigot) arasındaki spektrumu içine almakta olup hastaların çoğu transfüzyona bağımlı değildir. Bu grup hastalarda gözlenen klinik ve genetik bozukluklar, beta globin geninin heterojen olduğu moleküler biyoloji tarafından gösterilmeden önce klinisyenler tarafından anlaşılmıştır. Son on yılda beta talasemi intermedialı hastalarda yapılan çalışmalar hastalığın patogenezini aydınlatmıştır.

Talasemi intermediaya neden olan b⁺ allelinin (IVSI-6: T®C) homozigot mutasyonu daha çok Akdeniz ülkelerinde gözlenmektedir. Zencilerde gözlenen promotor mutasyonlarından -29 (G®A) ve -88 (C®T) homozigot vakalarda talasemi intermediaya neden olmaktadır.

Talasemilerde fenotipik farklılıklar, artmış gama zincir sentezinin kompensasyon derecesi gibi faktörlere bağlıdır. Beta talasemi geni taşıyan kromozomda, ^Gγ promotorunun -158. pozisyonunda C®T mutasyonunun bulunması ile HbF üretiminin artması klinik şiddeti azaltmaktadır. Gama zincir üretimindeki bu artış eritropoetik stresde, beta zincir yokluğunu veya azalmasını kompanse etmede önemli görev almaktadır. Zencilerdeki beta promotor mutasyonlarının çoğunda ^Gγ -158 C®T değişimi beraber bulunmaktadır. Homozigot olgulardaki yüksek HbF miktarının nedeni bu mutasyona bağlıdır. Akdeniz mutasyonlarından hem Fsc 8(-AA) hem de IVS II-1 (G®A) ^Gγ daki -158 C®T mutasyonu ile aynı koromozom üzerinde bulunmaktadır. Bu iki mutasyonu içeren homozigot vakalarda HbF miktarı çok yüksek olup (%98) β° talasemiye neden olurlarken, klinik olarak intermedia gibi davranmakradır. Daha bazı bilinmeyen faktörlerin de HbF üretiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. IVSI-6 (T®C) homozigotlar, aralarında karşılaştırıldığı zaman HbF seviyesindeki (%7.8 - %20.4) farklılık buna bir örnek olarak gösterilmektedir.

Bazı yüksek HbF seviyesi beta globin gen kümesine bağlı olmayabilir. Orta ve şiddetli beta talasemi mutasyonlarının çift heterozigot şekilleri farklı fenotipler gösterebilirler. Bunlar şiddetli beta talasemia intermedia ile talasemia major arasındaki spektruma girerler. Alfa globin gen anormallikleri ile birlikte bulunan beta talasemia intemediaların fenotiplerinin modifiye edildiği gözlenmiştir. Alfa talasemi ile (-α/αα, -α/-α veya --/αα) beraber bulunan beta talasemilerde zincir dengesizliği azalır ve buna bağlı olarak klinik etkiler de azalmaktadır. Alfa gen triplikasyonu (αα/ααα) ile beraber bulunan beta talasemi heterozigotlarda, zincir dengesizliği arttığı için beta talasemianın orta formu gibi klinik durum göstermektedir.

Sessiz Beta Talasemiler:

Sessiz beta talasemi olgularının hematolojik verileri (MCV, MCH ve HbA₂, HbF) normaldir. Bu nedenle normal tarama yöntemiyle belirlenemezler. Erişkin taşıyıcılarda hafif derecede globin zincir dengesizliği vardır. Beta talasemi intermediyalı hastaların anne veya babasından birinde bu durum gözlenirken, diğeri HbA₂'si yüksek beta talasemiye sahip olabilirler. Dört Akdenizli ailede (3 Türk, 1 Bulgar) sessiz beta talasemiye neden olan bir (-101 C®T) mutasyon gösterilmiştir. Sessiz beta talasemiye neden olan bu tür mutasyonlar bazı İsrail ve İtalyanlarda da gösterilmiştir. Arnavutluk orijinli bir ailede beta globin geninin 5' tarafında Cap bölgesinin -530. pozisyonunda (+ATA/-T) talasemi intermedia’ya neden bir mutasyon gösterilmiştir. Son çalışmalar bu mutasyonun, transkripsiyonu negatif kontrol eden proteini normale göre dokuz kez güçlü bağlayarak, beta globin gen ürününü azalttığını göstermiitir. Son zamanlarda Yunan kökenli bir hastada ve onun üç akrabasında, beta globin geninin terminasyon kodonunun 3' tarafındaki 6. pozisyonunda yeni bir C®G mutasyonu bulunmuş ve bunun beta talasemi intermadia'ya neden olduğu gösterilmiştir.

İnklüzyon Cisimli Beta Talasemi Mutasyonları:

Çok dayanıksız globin zincirlerinin neden olduğu talasemilerdir. 1970 li yıllarda beta talaseminin değişik bir formu bazı kuzey Avrupa ülkelerinde  belirlenmiştir. Şiddetli  heterozigot beta talasemi olarak belirlenen bu sendromlar talasemia intermedia gibi fenotipik özellik göstermektedirler. Belirgin derecede hemoliz ile beraber, biçimsiz kırmızı kan hücrelerinde inklüzyon cismi bulunmaktadır. Hb Genova’nın 114. kodonunda meydana gelen yeniden düzenlenme (-CT/+G) sonucu uzamış ama dayanıksız  beta globin zinciri sentezlenmektedir. Beta geninin 121. kodonundaki (G®A) mutasyonu inklüzyon cisimli beta talasemiye neden olmaktadır. İnklüzyon cisimli beta talasemiye neden olan  diğer mutasyonlar ise, Cod 94 (+GT) İtalyanlarda, Cod 109 (-G) Litvanyalılarda, Cod 123 (-A) Japonlarda, Codon 128/129 (-GCTG) ve Cod 132-135 (+AAAGTGGTGGC) İrlandalılarda gözlenmiştir. Bunlar seyrek alleller olup şiddetli fenotiple birliktedirler. Malaryaya karşı seçici bir özellik göstermezler. Genellikle beta talaseminin nadir olduğu toplumlarda (Kuzey Avrupa, Amerika ve Japonya'da) bulunmuştur. İnklüzyon cisimli talasemilerin çoğu ekson 3'deki mutasyonlarda gözlenmiştir. Normal globin zincirindeki H heliksinin yokluğu bu peptidin dayanıksız olmasını sağlar. Proteolitik sindirim sonucu globin zinciri hücre içinde çabuk çökelmekte ve hücre membranına zarar vermektedir.

BETA TALASEMİ MUTASYONLARI

A.Transkripsiyon mutasyonları:

Beta globin geni üzerindeki Cap bölgesinin 5' tarafındaki DNA dizisine promotor bölge denir. Bu bölgenin transkripsiyon üzerinde önemli etkisi olduğu bilinmektedir. Promotor bölgesinde meydana gelen nükleotid değişikliği transkripsiyonu azaltarak β⁺ talasemiye neden olmaktadır. Beta geninin Cap bölgesi ile -101 nükleotidleri arasındaki iki bölge üzerinde yoğunlaşan mutasyonlardan birinci grubu TATA kutusu üzerinde, -28, -29, -30, -31 ve -32 de meydana gelmektedir. İkinci grup ise -86 ile -101 nükleotidleri arasındadır. Bunlardan -101 C®T'deki mutasyonu önemli bir klinik durum göstermeyip sessiz β talasemiye neden olurken, diğerleri β⁺ talasemiye neden olmaktadır (tablo 2).

Tablo 2: Transkripsiyonel mutasyonlar

Mutasyon                                Tip                              Etnik Grup

-101 (C®T)                            β⁺                               Türkler, Bulgarlar, İtalyanlar

 -92  (C®T)                            β⁺                               Akdenizliler

-90  (C®T)                             β⁺                                Portekizliler

-88  (C®T)                             β⁺                               Amerikalı Zenciler,Hintliler

-88  (C®A)                             β⁺                               Kürtler

-87  (C®G)                             β⁺                               Akdenizliler

-87  (C®T)                             β⁺                               Almanlar, İtalyanlar

-87  (C®A)                             β⁺                               Amerikalı Zenciler

-86  (C®G)                             β⁺                               Lübnanlılar

-86  (C®A)                             β⁺                               İtalyanlar

-32  (C®A)                            β⁺                                Taiwanlılar

-31  (A®G)                             β⁺                               Japonlar

-31  (A®C)                             β⁺                               İtalyanlar

-30  (T®A)                             β⁺                               Türkler,Bulgarlar, Makedonlar

-30  (T®C)                             β⁺                               Çinliler

-29  (A®G)                             β⁺                               Amerikalı Zenciler, Çinliler

-28  (A®C)                            β⁺                                Kürtler

-28  (A®G)                             β⁺                               Çinliler

B. UTR Bölgesi Mutasyonları:

    Beta globin geninin 5' tarafında bulunan  Cap bölgesindeki (ACA dizisindeki) A®C mutasyonu ilk kez Hintlilerde gösterilmiştir. Cap bölgesi ile başlatıcı kodon arasında ise iki tür mutasyon belirlenmiştir. Bunlardan Cap +22'de G®A ve Cap +40'dan başlayan dört nükleotid (-AAAC) delesyonu sonucunda oluşan mutasyon β⁺ talasemiye neden olmaktadır. Protein sentezinde görev almayan, ancak translasyonu durduran özel diziler genin 3' tarafında da bulunmaktadır. Stop kodonu ile poli A dizisi arasında kalan 107 nükleotid translasyona uğramayan, UTR (untraslated region) bölgesi olarak bilinmekte olup translasyonun sonlandırılmasında görev yapmaktadır. Bu bölgedeki 13 bp uzunluğundaki delesyona Türklerde rastlanmıştır. Diğer bir mutasyon ise durdurma kodonundan 6 nükleotid sonraki C®G değişimi ile β⁺ talasemiye neden olmaktadır (tablo 3).

Tablo 3: UTR Bölgesi Mutasyonları

C. Başlatıcı kodon mutasyonları:

Protein sentezini gerçekleştiren ilk kodonda gözlenmektedir. Şimdiye kadar bu bölgede altı tür saptanmış olup bunlar β° talasemiye neden olmaktadırlar (tablo 4).

Tablo 4: Başlatıcı kodon mutasyonları

D. RNA Mutasyonları:

1) Yapışma yerlerini tutan mutasyonlar:

Transkripsiyondan sonra heterojen nükleer RNA (hnRNA)'dan olgun mRNA meydana gelirken, amino asitleri kodlayan eksonlar arasında bulunan iki intron diziden çıkarılmaktadır. İntronların çıkıp, eksonların birbirine bağlanacağı nükleotidlerde (splice junction) meydana gelen mutasyonlar bu işlemi engellemektedir. Beta globin geni üzerinde bulunan intronlardan IVSI 130 nükleotid, IVSII 850 nükleotid uzunluğundadır. IVSI-1, IVSI-2, IVSI-130, IVSII-1, IVSII-849 ve IVSII-850 pozisyonundaki nükleotidler yapışma yerlerindeki görevleri nedeniyle önem taşırlar. Yapışma yerlerinin her birinde iki olmak üzere toplam dört tane nükleotid vardır. IVS'nin donör bölgesi GT nükleotidlerini içerir, IVS'nin sonundaki iki nükleotid AG olup akseptör adını alır. Bu dört nükleotitden birinin değişime uğraması sonucu, eksonların  yapışması gerçekleşemediği için olgun mRNA meydana gelemez. Bu durumda protein sentezlenemediği için β° talasemi gözlenmektedir (Tablo 5).

Tablo 5: Yapışma yeri mutasyonları

2) Yapışma yerlerine yakın diziler:

Eksonların ve intronların yapışma yerlerine yakın olan nükleotidlerde meydana gelen değişiklikler olgun mRNA oluşumunu azaltarak β⁺ talasemiye neden olurlar. Bu tip mutasyonlar ekson I'in son iki kodonu üzerinde (Cod 29 ve Cod 30 da), IVSI ve IVSII'nin başlangıç ve bitim yerlerine yakın olan nükleotidlerde gözlenmektedir (tablo 6).

Tablo 6: Yapışma yerine yakın mutasyonlar

Mutasyon                                    Tip                           Etnik Grup

IVS-I-5 (G®C)                            β⁺                            Hintliler, Çinliler, Malezyalılar

IVS-I-5 (G®T)                             β⁺                            Akdenizliler, Amerikalı Zenciler

IVS-I-5 (G®A)                            β⁺                            Cezayirliler, Akdenizliler

IVS-I-6 (T®C)                             β⁺                            Akdenizliler

IVS-I,-3 (C®T) (CD 29)               ?                             Lübnanlılar

IVS-I,-1(G®C)  (CD 30)              β⁺                            Tunuslular, Amerikalı Zenciler

IVS-I,-1 (G®A) (CD 30)              ?                             Bulgarlar

IVS-I,-2 (A®G) (CD 30)              β⁰                            Yahudiler

IVS-I-128 (T®G)                         β⁺                            Suudi Arabistanlılar

IVS-II-837(T®G)                         β⁺                            Hintliler

IVS-II-843(T®G)                         β⁺                            Cezayirliler

IVS-II-844(C®G)                         β⁺                            İtalyanlar

IVS-II-848(C®A)                         β⁺                            Amerikalı Zenciler

IVS-II-848(C®G)                         β⁺                            Japonlar

3. İntronlar (IVS) İçindeki Değişiklikler:

Bazı nükleotid değişimleri intronların içinde alternatif yapışma yerleri meydana getirirler. Genellikle β⁺ talasemiye neden olan bu grup mutasyonlardan sadace ikisinin (IVSI-116 ve IVSII-654) β° talasemiye neden olduğu gösterilmiştir tablo 7.

Tablo 7: IVS içinde meydana gelen değişiklikler

Mutasyon                                    Tip                                           Etnik Grup

IVS-I-110(G®A)                         β⁺                                            Akdenizliler

IVS-I-116(T®G)                          β⁰                                            Akdenizliler

IVS-II-654(C®T)                         β⁰                                            Çinliler

IVS-II-705(T®C)                         β⁺                                            Akdenizliler

IVS-II-745(C®G)                         β⁺                                            Akdenizliler

    4) Gizli Yapışma Yerlerinin Aktivasyonu:

 Ekson I içerisindeki bazı kodonlar üzerinde meydana gelen nükleotid değişikliği sonucu saklı bulunan yapışma yerleri aktive olmaktadır. Yanlış yerden kesilerek çıkan intronlar nedeniyle anormal mRNA yanında bir miktar da normal mRNA meydana geldiği için bu mutasyonlar β⁺ talasemiye neden olmaktadırlar. Bu grupta yer alan 4 tür mutasyon tablo 8 de gösterilmiştir.

Tablo 8: Gizli yapışma yerleri

Mutasyon                                    Tip                           Etnik Grup

CD 10 (C®A)                              β⁺                            Hintliler

CD 19 (A®G)                             β⁺                            Malezyalılar

(Asn®Ser; Hb Malay)

CD 24 (T®A)                              β⁺                            Amerikalı zenciler, Japonlar

CD 26 (G®A)                             β⁺                            Güney Doğu Asyalılar

(Glu®Lys; Hb E)

CD 27 (G®T)                              β⁺                            Akdenizliler

(Ala®Ser; Hb Knossos)

E. Anlamsız Kodon Oluşumu ve Dizi Kayması

1)Anlamsız kodon oluşumu:

   Eksonlar üzerinde meydana gelen nükleotid değişikliği sonucu amino asitlerden birini şifreleyen üçlü baz dizisi stop kodonuna dönüşerek protein sentezini durdurmaktadır. β° talasemiye neden olan tanımlanmış 13 tane mutasyon tablo 9 da gösterilmiştir.

Tablo 9: Anlamsız (stop) kodon oluşturan mutasyonlar

Mutasyon                                    Tip                           Etnik Grup

CD 15(TGG®TAG)                     β^o                            Hintliler

CD 15(TGG®TGA)                     β^o                            Portekizliler

CD 17 (A®T)                              β^o                            Çinliler

CD 22 (G®T)                              β^o                            Reunion adaları

CD 26 (G®T)                              β^o                            Taylandlılar

CD 35 (C®A)                              β^o                            Taylandlılar

CD 37 (G®A)                             β^o                            Sudi Arabistanlılar

CD 39 (C®T)                              β^o                            Akdenizliler

CD 43 (G®T)                              β^o                            Çinliler

CD 61 (A®T)                              β^o                            Zenciler

CD 90 (G®T)                              β^o                            Japonlar

CD 112(T®A)                             β^o                            Slovaklar

CD 121(G®T)                             β^o                            Polonyalılar, Fransızlar,

CD 127(C®T)                             β^o                            İngilizler

2) Dizi Kayması (Frameshift kodon):

Eksonlar üzerinde bir veya birkaç nükleotidin diziden çıkması veya girmesi sonucu bu noktadan itibaren şifre bozularak yeniden üçlü bazların (kodon) düzenlenmesiyle ilerde erken bir durdurma kodonu oluşmaktadır. Ayrıca dizi kayması sonucu stop kodonu, bir amino aside dönüşerek zincir uzayıp daha ilerde oluşabilecek bir stop kodonu ile globin sentezi durdurulabilmektedir. Tablo 10 da dizi kaymasına neden olan mutasyonlar gösterilmiştir.

Tablo 10: Dizi kaymasının olduğu mutasyonlar

Mutasyon                                    Tip                           Etnik Grup

CD 1 (-G)                                    β^o                            Akdenizliler

CD 2/3/4 (-9bp, +31 bp)              β^o                            Cezayirliler

CD 5 (-CT)                                   β^o                            Akdenizliler

CD 6 (-A)                                    β^o                            Akdenizliler, Amerikalı Zenciler

CD 8 (-AA)                                  β^o                            Akdenizliler

CDs 8/9 (+G)                               β^o                            Hintliler

CDs 9/10 (+T)                             β^o                            Yunanlılar

CD 11 (-T)                                   β^o                            Meksikalılar

CDs 14/15 (+G)                           β^o                            Çinliler

CD 15 (-T)                                   β^o                            Malezyalılar

CD 16 (-C)                                   β^o                            Hintliler

CD 22/23/24 (-AAGTTGG)          β^o                            Türkler

CD 24 (-G,+CAC)                        β^o                            Mısırlılar

CD 25/26 (+T)                             β^o                            Tunuslular

CD 26 (+T)                                  β^o                            Japonlar

CD 27/28 (+C)                             β^o                            Çinliler

CD 28 (-C)                                   β^o                            Mısırlılar

CD 28/29 (-G)                              β^o                            Japonlar, Mısırlılar

CD 31 (-C)                                   β^o                            Çinliler

CD 35 (-C)                                   β^o                            Malezyalılar

CD 36/37 (-T)                              β^o                            İranlılar, Kürtler

CD 37/38/39(-GACCCAG)          β^o                            Türkler

CD 38/39 (-C)                              β^o                            Çekeslovaklar

CD 38/39 (-CC)                           β^o                            Belçikalılar

CD 40 (-G)                                  β^o                            Japonlar

CD 40/41 (+T )                            β^o                            Çinliler

CD 41 (-C)                                   β^o                            Taylandlılar

CD 41/42(-TTCT)                         β^o                            Çinliler

CD 42/43(+G)                              β^o                            Japonlar

CD 42/43(+T)                              β^o                            Japonlar

CD 44 (-C)                                   β^o                            Kürtler

CD 45 (-T)                                   β^o                            UAE

CD 47 (+A)                                  β^o                            Surinamlılar

CD 47/48 (+ATCT)                      β^o                            Pencaplılar

CD 51 (-C)                                   β^o                            Macarlar

CD 53/54 (+G)                             β^o                            Japonlar

CD 54 (-T)                                   β^o                            Cezayir, İsveçliler

CD 54/55 (+A)                             β^o                            Hintliler

CD 56-60 +14 bp                         β^o                            Hintliler

CD 57/58 (+C)                             β^o                            Pencaplılar

CD 59 (-A)                                  β^o                            İtalyanlar

CD 64 (-G)                                  β^o                            İsviçreliler

CD 67 (-TG)                                β^o                             Filipinliler

CD 71/72 (+T)                             β^o                            Çinliler

CDs 71/72 (+A)                           β^o                            Çinliler

CDs 72/73 (-AGTGA, +T)           β^o                            İngilizler

CDs 74/75 (-C)                            β^o                            Türkler

CD 76 (-C)                                   β^o                            İtalyanlar

CDs 82/83 (-G)                           β^o                            Azeriler,Çekler

CD 84/85 (+C)                             β^o                            Japonlar

CD 84/85/86 (+T)                        β^o                            Japonlar

CD 88 (+T)                                  β^o                            Hintliler

CD 89/90 (-GT)                           β^o                            Koreliler

CD 95 (+A)                                  β^o                            Taylandlılar

CDs 106/107(+G)                        β^o                            Amerikalı Zenciler

F. Dayanıksız Globinler

Beta globin zinciri üzerinde meydana gelen amino asit değişimi sonucu bazı globinler dayanıksız bir yapıya sahip olmaktadırlar. Ayrıca stop kodonu üzerinde meydana gelen nükleotid değişimi ya da frameshift mutasyonları globin zincir sentezinin uzamasına neden olmaktadır. Uzamış dayanıksız globin zincirleri talasemiye neden olmaktadır. Bu gruba giren dayanıksız  globinler tablo 11'de gösterilmiştir.

Tablo 11: Dayanıksız globinler

Mutasyon                                                    Tip                           Etnik Grup

CD 24/25 (-GGT)                                         β°                           Japonlar

CD 31/32 +CGG                                          β°                            İspanyollar

CD 100 –CCT, +TCTGAGAACTT                β°                            Güney Afrikalılar

CD 108-112, 12 bp                                     β°                            İsveçliler

CD 120-121+A                                            β°                            Filipinliler

CD 121 G®T                                              β°                            Polonyalılar,İsveçliler

CDs 123-125 (-ACCCCACC)                      β                             Taylandlılar

CDs 124, -A                                                β^o                            Ruslar

CD 124/125/126(+CCA)                              β°                            Ruslar

CDs 125, -A                                                β^o                            Japonlar

CDs 126-131, -17 bp                                  β^o                            Pakistanlılar

 CD 127 (CAG®TAG)                                 β^o                            İngilizler

CD 127 (CAG®CGG)                                 β^o                            Fransızlar

CD 128/129 (-4,+5 : -GCTG, +CCACA)      β^o                            İrlandalılar

CDs 132-135 (-11) (-AAAGTGGTGGC)    

CDs 134-137(-10,+4)                                 β°                            Portekizliler

-(G)TGGCTGGTGT(G)/ +(G) GCAG (G)

G. Talasemik Hemoglobinler:

Beta globin geni üzerinde meydana gelen mutasyonlar sonucu oluşan anormal hemoglobinlerden bazıları talasemik fenotip göstermektedirler. Bir amino asit değişimi sonucu hızla katabolize olan Hb Neopolis ve mRNA olgunlaşmasında alternatif yapışma yeri oluşturan Cd 30'daki G®C mutasyonu sonucu üretilen çok az miktardaki anormal β-globin zinciri (Hb Monroe) talasemik özellik göstermektedir. Bu gruba giren 8 hemoglobin varyantı tablo 12'de gösterilmiştir.

Tablo 12:  Talasemik hemoglobinler

Mutasyon                                                               Tip                           Etnik Grup

CD 28 (CTG®CGG)                                               β°                            İngilizler

(Hb Chesterfield)

CD 30 (G ® C)                                                       β°                            Zenciler  

(Hb Monroe)

CD 32 CTG®CAG ve CD 98 GTG®ATG              β°                            Beyazlar

(Hb Medicine Lake)

CD 33/34 (-GGT)                                                    β°                            Koreliler

(Hb Kore)

CD 60 (GTG®GAG,Val®Glu)                               β^o                            İtalyanlar

(Hb Cagliari)

CD 69 (GGT®AGT)                                               β⁺                            Türkler

(Hb City of Hope)

CD 94 (+TG, Fsc, uzamış β zinciri)                        β^o                            İtalyanlar

(Hb Agnana)

CD 109 –G                                                             β^o                            Japonlar

(Hb Manhattan)

CD 110 (T®C)                                                       β^o                            Japonlar

(Hb Showa-Yakushiji)

CD 114 (-CT,+G, Fsc uzamış β zinciri)                  β^o                            Fransızlar, İsviçreliler

(Hb Geneva)

CD 114 (T®C)                                                       ?                             İtalyanlar

Hb Brescia)                           

CD 115 (C ® A)                                                    β^o                                          Çekler

(Hb Hradec Kralove Czech)

CD 123 (-A, Fsc uzamış β zinciri)                         β^o                            Japonlar

(Hb Makabe)

CD 126 (-T, Fsc uzamış β zinciri )                         β^o                            İtalyanlar

(Hb Vercelli)

CD 126 (GTG ®GGG) Fsc uzamış β zinciri          β^o                            İtalyanlar, Almanlar

(Hb Neapolis)

CD 127 (CAG®CCG: Gln®Pro)                            β^o                            İngilizler

(Hb Houston)

CDs 127/128 (-AGG)                                             β°            Japonlar

(Hb Gunma)

H. Poly A Mutasyonları:

Poli A mutasyonu taşıyan β-geni normalden daha uzun mRNA sentezlenmesine karşın normal mRNA'ya göre dayanıksız bir yapıya sahiptir. Poli A mutasyonu taşıyan mRNA'ların ribozomlara bağlanması azalır. Az da olsa beta globin sentezlendiği için β⁺ talasemiye neden olmaktadır (tablo 13).

Tablo 13: Poli A mutasyonları

Mutasyon                                               Tip                                          Etnik Grup    

AATAAA®AACAAA                            β⁺                                            Amerikalı Zenciler

AATAAA®AATAAG                            β⁺                                            Kürtler

AATAAA®AATGAA                            β⁺                                            Akdenizliler

AATAAA®AATAGA                            β⁺                                            Malezyalılar

AATAAA®A(-AATAA)                        β⁺                                            Araplar

AATAAA®AAAA(-AT)                        β⁺                                            Fransızlar

İ.Delesyona bağlı beta talasemiler:

Beta globin geninin tamamı veya bir kısmını içine alan delesyonlar sonucu, hiç mRNA üretilmediği için bu tip mutasyonlar β⁰ talasemiye neden olmaktadır. Dünyada bugüne kadar 11 tane beta globin gen delesyonu tespit edilmiştir. Büyüklükleri 44 bp’den 27 kb’ye kadar değişen delesyonların etnik gruba gore dağılımı tablo 14 de gösterilmiştir.

Tablo 14: Beta globin geni üzerinde belirlenen delesyonlar

                                                                                                                              _____               

Mutasyon                               Etnik Grup                               Delesyonun yeri

                                                                                                                             _____                

12.6 kb delesyon                    Hollandalılar                            Tüm beta geni

~ 27 kb delesyon                    Güney doğu asyalılar             Tüm beta geni

> 200 kb delesyon                  İrlandalılar                               β geninin 3' tarafı

619 bp delesyon                    Hintliler                                    β IVSII'nin sonundan

                                                                                              3' 209. baza kadar

1393 bp delesyon                  Zenciler, İngilizler,                  Cap –484. bazdan

                                                                                              IVSII –415. baza kadar

1605 bp delesyon                  Yugoslavlar                            -985. bazdan + 621 kadar

4237 bp delesyon                  Çekoslovaklar                         β geninin 5' tarafindan

                                                                                              IVS II nin içine kadar

 290 bp delesyon                   Türkler, Ürdünlüler                  -123.bazdan IVSI-23 kadar

44 nt delesyon                                       Yunanlılar                Cd 24'den IVS1-26 kadar

3400 bp delesyon                  Taylandlılar                             β genini içine alır

532 bp delesyon                    Amerikalı zenciler                   β geninin 5' tarafını içine alır

                                                                                                                             _____

DÜNYADA BETA TALASEMİ DAĞILIMI

Yüksek oranda talasemi geni taşıyan toplumları içine alan dünya talasemi kuşağı, Akdeniz’den başlayıp Ortadoğu üzerinden Güneydoğu Asya ülkelerine kadar uzanmaktadır. Dünya nüfusunun %3'ü (150 milyon) beta talasemi geni taşımaktadır. Beta talaseminin dünyadaki dağılımı büyük farklıklar göstermektedir. En sık olarak, Akdeniz ülkelerinde (%0.5-14) Afrika ve Amerikalı siyahlarda (%1.5), Güneydoğu Asya ülkelerinde (%5) görülmektedir. Akdeniz ülkelerinde de oldukça farklılık gösteren beta talasemi insidansı, Kıbrıs'ta %14.7, Yunanistan'da %8, Arnavutluk'ta %7.1, İtalya'da %3.7, Sardinya'da %12.6, Sicilya'da %5.9, Libya'da %4.6, Azerbaycan’da % 10, Bulgaristan’da %2 ve Tunus'da %4.4 olarak bulunmuştur.

Türkiye, Lübnan, İsrail, Malta, Cezayir, Fas ve Korsika'da ise taşıyıcı insidansı %2-3 arasında saptanmıştır. Yugoslavya (%1.4), ve Fransa'da (%0.1) talasemi taşıyıcılığı daha düşük gözlenmiştir. Akdeniz ada ülkelerinden Kıbrıs (%14.7), Sardinya (%12.6), Sicilya (%5.9) ve Yunan adalarında (%5-20) talasemi insidansının yüksek bulunması, kapalı toplum olmalarından kaynaklanmaktadır. Anormal hemoglobin ve talasemilerin dünya üzerindeki dağılımı Şekil 12’de gösterilmiştir.

Şekil 12. Dünyada talasemi ve  anormal hemoglobinlerin dağılımı

TÜRKİYEDE BETA TALASEMİ DAĞILIMI

Dünya talasemi kuşağı üzerinde bulunan Türkiye'de beta talasemi sıklığını belirlemek amacı ile tarama çalışmaları yapılmıştır. Değişik yörelerde yapılan araştırmalar taşıyıcı insidansının %2-3 arasında olduğunu göstermiştir.

Bugüne kadar moleküler düzeyde yapılan çalışmalar ile dünyada beta talasemiye neden olan yaklaşık 200 mutasyon belirlenmiştir. Bunlardan 40 tane farklı mutasyon Türkiye’de de rapor edilmiştir (Tablo 15).

Tablo 15. Türkiye’de  gözlenen beta talasemi mutasyonları

Beta talaseminin yüksek oranda görüldüğü ülkemizde yakın akraba evlilikleri ile homozigot ve çift heterozigot hasta çocuk doğumunun artmasına neden olmaktadır. Bu nedenle bölgenin beta talasemi taşıyıcı insidansı ve  mutasyon türlerinin belirlenmesi gerekmektedir. Çukurova bölgesinde talasemi ve anormal hemoglobinler yönünden tarama çalışmaları yapılmış olup beta talasemi taşıyıcısı olarak belirlenen örneklerden DNA izole edilerek mutasyon  türleri moleküler düzeyde belirlenmiştir. Türkiye’de belirlenen 40 mutasyondan  20 tanesi Çukurova bölgesinde de görülmüştür (tablo 16).

Tablo 16. Çukurova bölgesinde gözlenen beta talasemi mutasyonlarının dağılımı

Beta talaseminin bugüne kadar kesin bir tedavisi bulunamamış olup hasta çocuk doğumunu önlemek için prenatal tanı yapılmaktadır. Son yıllarda gebeliğin 10-12. haftaları arasında koryonik villus örneği alınarak izole edilen DNA örneklerinde anne ve baba adaylarından gelen mutasyonlar belirlenerek prenatal tanı yapılmaktadır.

Bu konuda ilk çalışmalar fetal kan örneği alınarak yapılmaya başlanmıştır. Hamileliğin 18-20. haftaları arasında fetal kan örneği alınarak in vitro globin zincir sentezi ile hasta fetuslar belirlenmektedir. Bu yöntem globin zincir oranına göre yapıldığı için mutasyon analizine gereksinim yoktur. Ancak  mutasyonu belirlenemeyen veya gebeliği ilerlemiş fetuslar için in vitro globin zincir sentezi halâ kullanılmaktadır.