Alfa Talasemiler

Hemoglobin molekülünün yapısında yer alan alfa globin zincirlerinin sentezinden sorumlu olan alfa (a) gen kümesi 16 nolu kromozomun kısa kolu üzerinde (5’-z-yz₁-ya₂-ya₁-a₂-a₁-q-3’) bulunmaktadır. Alfa gen kümesinin 5’ ucunda yer alan zeta-2 embriyonik dönemde aktif oup embriyonik hemoglobinlerden Gower I ve II ile Portland I’ın sentezinden sorumludur. Alfa-1 ve alfa-2 genlerinin kodlayan dizileri aynı olup her ikisi de alfa globin sentezinden sorumludur. Bu iki genin 5’ ve 3’ kısmlarındaki UTR bölgelerinde dizi farkı olup alfa-2 geni alfa-1’ e göre daha aktiftir. Alfa globin zincirleri fetal ve erişkin yaşamındaki HbA, HbA2 ve HbF’in sentezinde görev almaktadır. Şekil 13 de alfa gen kümesi ve bu gen ürünlerinin katıldığı  hemoglobinler görülmektedir.

Şekil 13: Alfa gen kümesi ve ilgili gen ürünlerinin katıldığı  hemoglobinler

Alfa genleri üzerinde meydana gelen delesyonlar veya nokta mutasyonları (tek veya birkaç baz değişimleri) sonucu globin zincir sentezi azalmakta veya tamamen engellenmektedir. Alfa globin zincirlerinin azalması ile alfa talasemilerin klinik seyri bir uyum göstermektedir. Şekil 13’de görüldüğü gibi her allelde iki tane alfa globin geni (α2 ve α1) bulunmaktadır. Böylece normal bir insanda her allelde iki tane olmak üzere toplam dört tane alfa globin geni (genotipi αα/αα) vardır. Alfa talasemi mutasyonları genellikle gen delesyonları sonucu meydana gelmektedir.

Yeryüzünde yaşayan değişik toplumlarda yapılan araştırmalarda alfa gen kümesinin bir kısmını veya tamamını içine alan 28 farklı gen delesyonu belirlenmiştir. Bunlardan 8 tanesi bir alfa genini içine almaktadır. Şekil 14’de görülen  üstteki iki delesyon fonksiyonel olan a-2 genini içine almaktadır. Son üçü ise a-1 genini kapsamaktadır. Diğer üç delesyon ise 3.7 kb uzunluğunda olup birbirinden farkı başlangıç ve bitiş noktalarıdır. Bu delesyonlarda alfa 2 geninin ilk iki eksonu ile alfa 1 geninin 3. eksonu  birleşerek bir hibrit gen meydana gelmektedir.

                              ya                        a2                      a1                      

Şekil 14: Sessiz alfa talasemiye neden olan alfa globin gen delesyonları

Bir allel üzerinde sadece tek alfa genini içine alan (-3.7 kb ve -4.2 kb) delesyonlar ise (α-tal-2: -α/αα) sessiz alfa talasemi taşıyıcılığı şeklinde ifade edilmektedir. Bu delesyonlardan birine sahip olan kişiler tamamen sağlıklı olup kan sayım sonuçları ile taşıyıcı olduklarını belirlemek genellikle zordur.

Aynı allel üzerindeki α₂ ve α₁ genlerini içine almakta olan bazı  (26.5kb, 20.5kb ve 17.4kb uzunluğunda) mutasyonlar ağır alfa talasemi taşıyıcılığı (α-tal-1: --/αα) olarak bilinmektedir. Kan sayım sonuçlarında anemik oldukları açıkca görlmektedir. Alfa 1 ve alfa 2 genlerini içine alan 20 farklı delesyon şekil 15’ de gösterilmiştir. Bu delesyonlar değişik ülkelerdeki araştırmacılar tarafından karekterize edilmiştir. Ayrıca alfa kümesinin 5’ tarafında bulunan 40 kb uzunluğundaki bir delesyonun da alfa talasemiye neden olduğu gösterilmiş olup bu delesyon şekil 15 de yer almamıştır.

          Zeta                                                          a2        a1       q-

Şekil 15. İki alfa genini (a1 ve a2) içine alan büyük delesyonlar

Aynı allel üzerindeki her iki alfa genini içine alan delesyonların uzunluklarına göre veya bulundukları ülke veya toplumun kısaltılmış isimleri ile belirtilmektedir. Şekil 15’de yer alan delesyonlar yukarıdan aşağıya doğru isimleri; SEA, SA, THAI, FIL, 20.5kb, MEDI, MEDII, 5.2kb, CAL, CL, CL, CANT, SPAN, MAO, YEM, GEO, BRIT, MC, RT ve * ile işaretlenmiş toplam 20 delesyon yer almaktadır. Bu delesyonalar için heterozigot vakaların Hb ve HbA₂ miktarı düşük olduğundan kolayca tespit edilebilmektedir. Bu vakaların homozigot veya çift heterozigot olanları hidrops fetalis’e neden olacağı için yaşamları mümkün  değildir.